Bet nacistu plānos nebija atjaunot Latvijas valstisko neatkarību. Viņi vēlējās to pakļaut un pārvācot. Vācu varas realizētā holokausta laikā tika nonāvēti aptuveni 70 tūkstoši vietējo ebreju, kā arī aptuveni 20 tūkstoši no citām Eiropas zemēm ievesto ebreju. Iznīcībai tika pakļauti arī čigānu (romu) tautības Latvijas iedzīvotāji, kā arī psihiatrisko slimnīcu pacienti. Atsevišķi drosmīgi līdzpilsoņi, riskējot ar savu un tuvinieku dzīvību, centās paglābt ebrejus no nāves.

Pārkāpjot starptautiskās vienošanās, gan PSRS, gan Vācija mobilizēja savos bruņotajos spēkos vairāk nekā 200 tūkstošus Latvijas iedzīvotāju. No tiem gandrīz puse krita Otrajā pasaules karā, daudzi guva smagus ievainojumus.

Otrā pasaules kara gados nacionāli noskaņoti cilvēki uzsāka cīņu par Latvijas neatkarības atjaunošanu. Šādu mērķi izvirzīja, piemēram, Latvijas Centrālā padome, kas orientējās uz demokrātiskajām rietumvalstīm un nevēlējās sadarboties ne ar Hitlera Vāciju, ne Staļina Padomju Savienību; šāds mērķis bija arī kureliešiem - latviešu leģionāru grupai padomju armijas ielenktajā Kurzemē Otrā pasaules kara beigu posmā.

Kara beigās tūkstošiem latviešu devās bēgļu gaitās uz Rietumiem, kur paglābās no padomju represijām un izveidoja plašu emigrāciju jeb trimdu (skat. nodaļu "Latvieši pasaulē").

Otrais pasaules karš Latvijas teritorijā beidzās 1945. gada 8. maijā ar vācu karaspēka daļu kapitulāciju Kurzemē.

Latvijas iedzīvotāji jau trešo reizi piecu gadu laikā tika pakļauti svešai varai - padomju okupācijai. Padomju okupācija turpinājās gandrīz piecdesmit gadus - līdz 20. gadsimta 90. gadu sākumam, kad tika atjaunota Latvijas neatkarība.